Samenvatting van het wetenschappelijk onderzoeksthema (lang).

Samenvatting van het wetenschappelijk onderzoeksthema (lange versie).

Onderzoeksonderwerp: Onderzoek naar acute myeloïde leukemie bij kinderen, refractair voor conventionele chemotherapie, granulocytaire sarcomen en andere vormen van acute myeloïde leukemie bij kinderen.

Dr. Med. Gabriel Levy and Prof. Stefan N. Constantinescu
Pôle SIGN, Institut de Duve, Université Catholique de Louvain
met Ludwig Instituut Ludwig van Brussel

In samenwerking met Prof. Dr. Bénédicte Brichard en collega’s van de afdeling pediatrische onco-hematologie van de Universitaire Klinieken Saint-Luc, Université Catholique de Louvain, Brussel

Leukemie is de meest voorkomende kindertumor. Volgens cijfers van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Europa voor 2009 zijn zij verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de kankergevallen bij kinderen onder de 15 jaar in de geïndustrialiseerde landen. In de jaren 2000 bedroeg de gemiddelde incidentie in deze leeftijdsgroep in Europa 46,7 gevallen per miljoen per jaar.

Acute myeloïde leukemie (AML) maakt 17-25% van de acute leukemie bij kinderen uit. De incidentie bedraagt zeven gevallen per miljoen kinderen jonger dan 15 jaar, en zij lijkt het meest voor te komen bij zuigelingen jonger dan één jaar, met een incidentie van 1,6 gevallen per 100.000 per jaar. Na het eerste levensjaar neemt de incidentie af tot 0,4 per 100.000 per jaar op de leeftijd van 10 jaar (1).

De meest recente WHO-classificatie van myeloïde neoplasie en acute leukemie van 2016 (2, 3) is van toepassing op zowel kinderen als volwassenen. Acute myeloïde leukemie (AML) kan worden onderverdeeld in twee hoofdgroepen, de novo AML en secundaire AML.

De novo AML wordt zelf verdeeld in vier hoofdcategorieën: AML met recurrente cytogenetische afwijkingen, AML met afwijkingen die geassocieerd zijn met myelodysplasieën, AML zonder verdere specificatie, die de oude cytologische en cytochemische FAB-classificatie volgt (4), en myeloïde neoplasieën met congenitale predisposities. De frequentie van de predispositie zou hoog kunnen zijn bij pediatrische AML met pediatrische patiënten die de eerste generatie kunnen zijn die een verworven kiembaanmutatie hebben. hebben. Deze classificatie weerspiegelt het feit dat AML nu een complexe en dynamische ziekte blijkt te zijn (2, 5).

Secundaire AML wordt gedefinieerd als AML die optreedt na blootstelling aan cytotoxische behandelingen of vóór hematopoëtische insufficiëntie zoals myelodysplastisch syndroom of beenmergacplasie. Secundaire AML heeft zijn eigen karyotypische en moleculaire veranderingen en wordt geacht een slechtere prognose te hebben (6).

Aangenomen wordt dat AML’s het gevolg zijn van ten minste twee klassen van mutaties, die samen de gevolgen ervan bepalen (7). Type I mutaties zijn afwijkingen in tyrosinekinasen die celproliferatie induceren. Mutaties van het type II, waartoe de meeste translocaties behoren, leiden tot een blokkering van de celdifferentiatie.

De meeste pediatrische AML-gevallen vallen in verschillende cytogenetische categorieën op basis van specifieke chromosomale gebeurtenissen (8, 9). Bij 20 procent van de pediatrische AML worden echter geen cytogenetische afwijkingen gevonden. Type I en II mutaties met een sterke prognostische invloed komen bij deze patiënten vaak voor. Meer dan 90% van de pediatrische AML-patiënten heeft immers ten minste één genetische afwijking, zoals wijzigingen in FLT3, NPM1 en CEBPA, die bekende klinische implicaties hebben en met de huidige routinemethoden kunnen worden opgespoord. Alteraties van meer dan 50 genen, zoals KIT, RAS, TET2 of HDI1, zijn ook beschreven in volwassen of pediatrische AML, maar zijn nog niet duidelijk gedefinieerd in prognostische stratificatie.

Afwijkende genexpressieniveaus zoals ERG, MN1, EVI1 of WT1 zijn ook beschreven (9), evenals veranderingen in het aantal genkopieën (10). In een cohort van 460 patiënten uit verschillende onderzoeken van de Children Oncology Group (COG) werd aangetoond dat deze focale veranderingen in het genkopiegetal geassocieerd zijn met een slechtere prognose bij patiënten met een standaardrisico (10).

Gemeenschappelijke intracellulaire signaalroutes lijken naar voren te komen uit de heterogeniteit van somatische mutaties in het pediatrische AML-genoom en het lage aantal recurrente gemuteerde genen. Farrar et al. (11) identificeerden 11 bekende intracellulaire signaalwegen uit 78 eiwitmutaties. Bij 90% van de patiënten betroffen de mutaties tyrosinekinasen (TK) en de RAS/MAPK/MEK-route. Dit waren de meest getroffen signaalwegen. Mutaties in transcriptiefactoren en epigenetische modifiers kwamen ook vaak voor en leken elkaar te overlappen, evenals mutaties in fosfatasen, geactiveerde TK’s of RAS/MAPK-varianten.

De mutaties kunnen op verschillende plaatsen in de signaalpaden voorkomen. De AML’s geassocieerd met de t(8;21) translocatie, bijvoorbeeld, zijn in deze zin bestudeerd. De translocatie is verantwoordelijk voor het fusie-eiwit AML1-ETO, dat de functie wijzigt van AML1, een transcriptiefactor die absoluut noodzakelijk is voor myeloïde differentiatie. AML1-ETO bevindt zich samen met de N-CoR co-repressor op genomische gebieden distaal van de transcriptie-initiatieplaats van de belangrijke hematopoiese transcriptiefactor RUNX1 (12) via de niet-coderende tumorsuppressor microRNA miR-29b-1 (13). Er is aangetoond dat N-CoR noodzakelijk is voor de aanwending van primitieve hematopoietische cellen in de myeloïde lijn. Men denkt dus dat N-CoR-afwijkingen verband houden met de ontwikkeling van primaire of secundaire promyelocytische en monocytische AML (14).

Om de complexiteit van genetische veranderingen in (pediatrische) AML nog te vergroten, is in veel studies gesuggereerd dat de prevalentie van een mutatie, en niet alleen de aanwezigheid ervan, aanzienlijk kan bijdragen aan het klinische beeld (11, 15-17). De prevalentie van de mutatie, de allelratio, zou inderdaad zowel de volgorde van optreden van de mutatie tijdens de leukemogenese als de door de accumulatie van mutaties geïnduceerde proliferatieve capaciteit weerspiegelen. Zo is aangetoond dat leukemogene varianten van FLT3 die zich in vroege progenitorpopulaties ontwikkelen, aanzienlijk andere klinische implicaties hebben dan dezelfde mutaties in meer rijpe en gedifferentieerde cellen. Soortgelijke waarnemingen zijn ook gemeld voor KIT- of CBL-mutaties (18).

De biologie van AML kan ook worden beïnvloed door etnische factoren (19, 20) en varieert met de leeftijd, zoals beschreven voor kinderen jonger dan 1 jaar. Net als bij acute lymfoblastische leukemie bij kinderen (21) bijvoorbeeld komen MLL-translocaties, die in 20% van de pediatrische AML worden aangetroffen, zeer vaak voor bij AML bij kinderen jonger dan één jaar, waarbij 60% van de zuigelingen een wijziging van 11q23 vertoont, en zijn ze veel zeldzamer bij volwassenen (7%). AML geassocieerd met CBF, daarentegen, is veel zeldzamer bij zuigelingen en de prevalentie stijgt met de leeftijd tot bijna 20% in het tweede decennium van het leven. Evenzo is AML met normaal karyotype zeldzaam bij jonge kinderen en neemt de prevalentie toe bij adolescenten en jonge volwassenen tot bijna 50%.

Tenslotte worden somatische mutaties van FLT3, NPM1 en CEBPA, die de meest voorkomende en klinisch belangrijke mutaties bij pediatrische AML zijn, gewoonlijk niet aangetroffen bij AML bij kinderen jonger dan één jaar.

De diagnostische en therapeutische methoden voor AML zijn de afgelopen decennia sterk vooruitgegaan, en de totale overleving van AML op de leeftijd van 5 jaar is nu ongeveer 70% (9). Het gebruik van conventionele chemotherapieën en de indicaties voor hematopoëtische stamceltransplantatie in transplantatie zijn tot op heden uitvoerig bestudeerd, en de hoop op verbetering van de resultaten voor de patiënt is nu gericht op gerichte therapieën. Daarom is een steeds beter begrip van de moleculaire mechanismen die aan AML ten grondslag liggen noodzakelijk.

Myeloïde sarcomen

Myeloïd sarcoom (MS) is een extramedullaire proliferatie van blasten van één of meer myeloïde lijnen, met of zonder maturatie, die een tumor vormen die de architectuur vernietigt van de weefsels waarin hij zich ontwikkelt, meestal de huid of de slijmvliezen (3). MS kan geïsoleerd zijn en de novo verschijnen of aanwezig zijn bij de diagnose van AML, myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatieve ziekte. Zij kunnen ook, alleen of in combinatie, getuige zijn van een ruggenmergletsel of een terugval van AML.

M’s zijn zeer zeldzame entiteiten en hun precieze incidentie bij kinderen (en volwassenen) is niet goed bekend, vooral omdat zij vaak tot de extramedullaire manifestaties (EMA, extramedullaire betrokkenheid) van de ziekte worden gerekend. In verschillende studies varieerden deze EMA’s van zeven tot 23% van de AML bij diagnose, hoewel betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of MS niet altijd werden onderscheiden. DM’s lijken echter vaker voor te komen bij jonge kinderen, met een mediane leeftijd bij diagnose van vijf jaar. Aangenomen wordt dat hun incidentie met de leeftijd afneemt tot twee à vijf procent van de volwassen AML (9, 22). Geïsoleerde SM bij kinderen, gedefinieerd als de afwezigheid van ruggenmerginvasie van AML, zijn zeer zeldzaam en beperkt tot enkele klinische gevallen (zie einde van de referenties). Hun incidentie zou twee tot vier procent van AML bij kinderen bedragen (23, 24).

MS kan zich in verschillende delen van het lichaam ontwikkelen, waarbij de meest voorkomende plaatsen de huid, lymfeklieren, testikels, maag-darmkanaal en botten zijn. Histologisch zijn SM’s geen uniforme tumoren, maar bestaan zij uit clusters van onrijpe granulocytaire en/of monocytaire cellen. De definitieve diagnose wordt gesteld op basis van immunohistochemische en cytogenetische analyses (23). De diagnose kan echter worden bemoeilijkt door de zeldzaamheid van myeloperoxidase-positiviteit en/of het frequente ontbreken van expressie van myeloblast-geassocieerde antigenen en/of moeilijkheden bij het onderscheiden van blasten van de monocytaire lijn van neoplastische monocyten of niet-tumorale rijpe monocyten (25).

De aanwezigheid van SM bij de diagnose wordt vaak als een slechte prognose beschouwd (26, 27). Dit is echter niet goed vastgesteld en er zijn geen grootschalige studies waarin prognostische factoren worden geanalyseerd. Vele auteurs wijzen erop dat het lot van MS-patiënten ook verband houdt met andere prognostische factoren, zoals de aanwezigheid van genetische afwijkingen (23), de plaats van de MS-laesies of het tijdstip van de aanvang. In het algemeen blijkt er een verschil in prognose te bestaan tussen patiënten met geïsoleerde MS en patiënten met MS die gepaard gaan met nieuw gediagnosticeerde of hervallen AML. Bijvoorbeeld, de aanwezigheid van de t(8;21) translocatie, terwijl geassocieerd met een relatief gunstige prognose voor AML zonder EME’s, is van meer onzeker belang in gevallen waarin AML gepaard gaat met EME’s (28). In een retrospectieve analyse van 1.832 kinderen die werden behandeld in verschillende onderzoeken van de Children’s Cancer Group, waaronder 199 patiënten met een MEA, werd de aanwezigheid van een niet-cutaan MEA geassocieerd met een betere prognose dan een ziekte zonder MEA. Een subgroepanalyse toonde zelfs aan dat kinderen met een geïsoleerd MEA een betere gebeurtenisvrije overleving na vijf jaar hadden in vergelijking met kinderen met concomitant MEA of kinderen met AML zonder MEA (29). Interessant is dat cutane SM geassocieerd lijkt te zijn met een agressievere ziekte (25, 30).

De pathogenese van SM is onbegrepen en kan per locatie verschillen. Migratie van leukocyten door het vasculaire en lymfatische systeem en hun lokalisatie in selectieve lymfoïde organen maakt deel uit van hun normale functies. Daarom is gesuggereerd dat leukemische cellen invadosomen bezitten, complexen van integrinen, metalloproteïnasen, liganden en substraten, die tijdelijk aan het oppervlak van de blast worden blootgesteld en weefselinvasie mogelijk maken (31-33).

Een andere hypothese voor de migratie van leukemische cellen zou de interactie van chemokines en hun receptoren zijn. De lokalisatie in de huid zou dus verklaard kunnen worden door de toename van het aantal CCR-2 positieve leukemische cellen (34). Er is ook gesuggereerd dat het membraaneiwit CXCR4, dat essentieel is voor de migratie van normale hematopoiëtische cellen in het beenmerg en waarvan de aanwezigheid op leukemische cellen in verband wordt gebracht met een slechte prognose, een functionele rol zou kunnen spelen in de biologie en de groei van SM (35).

Hoewel de meeste genetische afwijkingen in DM’s vergelijkbaar zijn met die welke kenmerkend zijn voor AML, komen sommige afwijkingen vaker voor bij volwassen DM’s: mutaties in CBF, trisomie 8, t(9;11), t(8;17), t(1;11) translocaties, of deletie van del(16q) (36-38). Deze hypothesen zijn echter niet bevestigd door de studie van een groot cohort van MS, gepubliceerd in 2016 door Kawamoto et al (35). Li et al. analyseerden het mutatieprofiel van 21 AML-geassocieerde genen in zes geïsoleerde gevallen van SM door middel van high-throughput sequencing (39). Zij vonden gelijkaardige mutaties in SM en AML en konden geen conclusies trekken over het ongewone tropisme van SM blasten voor extramedullaire weefsels. De moleculaire basis van SM moet nog worden ontdekt.

De belangrijkste doelstellingen van ons project zijn het bepalen :

  1. de moleculaire basis van pediatrische AMLs die slecht reageren op behandeling,
  2. de implicaties van aangeboren of verworven mutaties van de cytokinereceptoren van de JAK-STAT-route in AML. Deze doelstelling is gebaseerd op de beschrijving door ons team van een geval van SM met verworven homozygotie van een heterozygote congenitale mutatie van JAK2, en door de identificatie van deze zelfde mutatie in een andere familie met erythrocytose (40). Nu JAK2-remmers in het therapeutisch arsenaal zijn opgenomen, is deze signaalroute een preferent doelwit bij myeloïde neoplasie (41).
  3. Moleculaire grondslagen van pediatrische SM geassocieerd met AML,
  4. Les implications des complexes de transcription et des complexes répresseurs de transcription de STAT dans les LMA pédiatriques résistantes aux traitements et dans les SM.

Referenties

  1. Tarlock K, Meshinchi S. Pediatric acute myeloid leukemia: biology and therapeutic implications of genomic variants. Pediatr Clin North Am. 2015;62(1):75-93.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-47.
  3. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405.
  4. Walter RB, Othus M, Burnett AK, Lowenberg B, Kantarjian HM, Ossenkoppele GJ, et al. Significance of FAB subclassification of “acute myeloid leukemia, NOS” in the 2008 WHO classification: analysis of 5848 newly diagnosed patients. Blood. 2013;121(13):2424-31.
  5. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209-21.
  6. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood. 2007;109(11):4641-7.
  7. Gilliland DG. Molecular genetics of human leukemias: new insights into therapy. Semin Hematol. 2002;39(4 Suppl 3):6-11.
  8. Schuback HL, Arceci RJ, Meshinchi S. Somatic characterization of pediatric acute myeloid leukemia using next-generation sequencing. Semin Hematol. 2013;50(4):325-32.
  9. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, Dworzak MN, Adachi S, de Bont E, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187-205.
  10. Vujkovic M, Attiyeh EF, Ries RE, Goodman EK, Ding Y, Kavcic M, et al. Genomic architecture and treatment outcome in pediatric acute myeloid leukemia: a Children’s Oncology Group report. Blood. 2017;129(23):3051-8.
  11. Farrar JE, Schuback HL, Ries RE, Wai D, Hampton OA, Trevino LR, et al. Genomic Profiling of Pediatric Acute Myeloid Leukemia Reveals a Changing Mutational Landscape from Disease Diagnosis to Relapse. Cancer research. 2016;76(8):2197-205.
  12. Trombly DJ, Whitfield TW, Padmanabhan S, Gordon JA, Lian JB, van Wijnen AJ, et al. Genome-wide co-occupancy of AML1-ETO and N-CoR defines the t(8;21) AML signature in leukemic cells. BMC genomics. 2015;16:309.
  13. Zaidi SK, Perez AW, White ES, Lian JB, Stein JL, Stein GS. An AML1-ETO/miR-29b-1 regulatory circuit modulates phenotypic properties of acute myeloid leukemia cells. Oncotarget. 2017;8(25):39994-40005.
  14. Nin DS, Li F, Visvanathan S, Khan M. Misfolded N-CoR is Linked to the Ectopic Reactivation of CD34/Flt3-Based Stem-Cell Phenotype in Promyelocytic and Monocytic Acute Myeloid Leukemia. Front Oncol. 2015;5:210.
  15. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, Woods WG, Lange BJ, Sweetser DA, et al. FLT3 internal tandem duplication in CD34+/CD33- precursors predicts poor outcome in acute myeloid leukemia. Blood. 2006;108(8):2764-9.
  16. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, Zwaan M, Zimmerman M, Reinhardt D, et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood. 2006;108(12):3654-61.
  17. Gale RE, Green C, Allen C, Mead AJ, Burnett AK, Hills RK, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776-84.
  18. Allen C, Hills RK, Lamb K, Evans C, Tinsley S, Sellar R, et al. The importance of relative mutant level for evaluating impact on outcome of KIT, FLT3 and CBL mutations in core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013;27(9):1891-901.
  19. Tawana K, Wang J, Kiraly PA, Kallay K, Benyo G, Zombori M, et al. Recurrent somatic JAK-STAT pathway variants within a RUNX1-mutated pedigree. European journal of human genetics : EJHG. 2017;25(8):1020-4.
  20. Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, et al. Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. Nature communications. 2014;5:4770.
  21. Silverman LB. Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatr Blood Cancer. 2007;49(7 Suppl):1070-3.
  22. Samborska M, Derwich K, Skalska-Sadowska J, Kurzawa P, Wachowiak J. Myeloid sarcoma in children – diagnostic and therapeutic difficulties. Contemp Oncol (Pozn). 2016;20(6):444-8.
  23. Avni B, Koren-Michowitz M. Myeloid sarcoma: current approach and therapeutic options. Therapeutic advances in hematology. 2011;2(5):309-16.
  24. Reinhardt D, Creutzig U. Isolated myelosarcoma in children–update and review. Leukemia & lymphoma. 2002;43(3):565-74.
  25. Hurley MY, Ghahramani GK, Frisch S, Armbrecht ES, Lind AC, Nguyen TT, et al. Cutaneous myeloid sarcoma: natural history and biology of an uncommon manifestation of acute myeloid leukemia. Acta dermato-venereologica. 2013;93(3):319-24.
  26. Lan TY, Lin DT, Tien HF, Yang RS, Chen CY, Wu K. Prognostic factors of treatment outcomes in patients with granulocytic sarcoma. Acta haematologica. 2009;122(4):238-46.
  27. Paydas S, Zorludemir S, Ergin M. Granulocytic sarcoma: 32 cases and review of the literature. Leukemia & lymphoma. 2006;47(12):2527-41.
  28. Byrd JC, Weiss RB, Arthur DC, Lawrence D, Baer MR, Davey F, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. Journal of Clinical Oncology. 1997;15(2):466-75.
  29. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, Alonzo T, Lee JW, Kobrinsky N, et al. Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Journal of pediatric hematology/oncology. 2003;25(10):760-8.
  30. Bakst RL, Tallman MS, Douer D, Yahalom J. How I treat extramedullary acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(14):3785-93.
  31. Stefanidakis M, Karjalainen K, Jaalouk DE, Gahmberg CG, Brien S, Pasqualini R, et al. Role of leukemia cell invadosome in extramedullary infiltration. Blood. 2009;114(14):3008.
  32. Wang C, Chen Z, Li Z, Cen J. The essential roles of matrix metalloproteinase-2, membrane type 1 metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in the invasive capacity of acute monocytic leukemia SHI-1 cells. Leuk Res. 2010;34(8):1083-90.
  33. Feng S, Cen J, Huang Y, Shen H, Yao L, Wang Y, et al. Matrix Metalloproteinase-2 and -9 Secreted by Leukemic Cells Increase the Permeability of Blood-Brain Barrier by Disrupting Tight Junction Proteins. PLoS One. 2011;6(8).
  34. Faaij CM, Willemze AJ, Revesz T, Balzarolo M, Tensen CP, Hoogeboom M, et al. Chemokine/chemokine receptor interactions in extramedullary leukaemia of the skin in childhood AML: differential roles for CCR2, CCR5, CXCR4 and CXCR7. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):344-8.
  35. Kawamoto K, Miyoshi H, Yoshida N, Takizawa J, Sone H, Ohshima K. Clinicopathological, Cytogenetic, and Prognostic Analysis of 131 Myeloid Sarcoma Patients. The American journal of surgical pathology. 2016;40(11):1473-83.
  36. Pileri SA, Ascani S, Cox MC, Campidelli C, Bacci F, Piccioli M, et al. Myeloid sarcoma: clinico-pathologic, phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients. Leukemia. 2007;21(2):340-50.
  37. Cronin DM, George TI, Sundram UN. An updated approach to the diagnosis of myeloid leukemia cutis. American journal of clinical pathology. 2009;132(1):101-10.
  38. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, Lissner GS, Russell EJ, Variakojis D. Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. Journal of Clinical Oncology. 1993;11(4):690-7.
  39. Li Z, Stolzel F, Onel K, Sukhanova M, Mirza MK, Yap KL, et al. Next-generation sequencing reveals clinically actionable molecular markers in myeloid sarcoma. Leukemia. 2015;29(10):2113-6.
  40. Sherman et al. – 2011 – Impact of temozolomide chemotherapy on seizure fre.pdf>.
  41. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene. 2013;32(21):2601-13.
  42. Kapralova K., Horvathova M., Pecquet C., Fialova Kucerova J., Pospisilova D., Leroy E., et al. Cooperation of germ line JAK2 mutations E846D and R1063H in hereditary erythrocytosis with megakaryocytic atypia. Blood 28(10): 1418-23, 2016. (*Corresponding authors).
  43. Vainchenker W., Leroy E., Gilles L., Marty C., Plo I. & Constantinescu S.N. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Res.2018 Jan 17;7:82. doi: 10.12688/f1000research.13167.1. eCollection 2018.

Case Reports

  • Pui, M.H., Fletcher, B.D. and Langston, J.W. (1994) “Granulocytic sarcoma in childhood leukemia: imaging features”, Radiology 190, 698 – 702.
  • Cavdar, A.O., Babacan, E., Gozdasoglu, S., Kilicturgay, K., Arcasoy, A., Cin, S., Ertem, U. and Erten, J. (1989) “High risk subgroup of acute myelomonocytic leukemia (AMML) with orbito- ocular granulocytic sarcoma (OOGS) in Turkish children. Retro- spective analysis of clinical, hematological, ultrastructural and therapeutical findings of thirty-three OOGS”, Acta Haematol. 81, 80–85.
  • [Kalmanti, M., Anagnostou, D., Liarikos, S., Pappas, I., Dimitriou, E., Eliopoulos, G. and Kalmantis, T. (1991) “Ocular granulocytic sarcoma in childhood acute myelogenous leukemia”, Acta Paediatr. Jpn 33, 172–176.

VENTE DE VIN 2021

EN COLLABORATION AVEC L’OMBRAGE, LOUVAIN-LA-NEUVE HOCKEY CLUB ET LA MAISON PIRARD

Nous vous annonçons le retour de notre, traditionnelle, vente de vins Cuvée 2021! 100% en ligne, livraison gratuite